Метальников С. Проблема туберкулеза. [статья] // Современные записки. 1921. Кн. III. С. 239–248. Новые пути в изучении туберкулеза.
Несомненно, туберкулез представляет в настоящее время самую распространенную болезнь. Есть основание предполагать, что все люди заражены в большей или меньшей степени туберкулезом.По исследованию многих врачей, трупы всех людей, умерших от самых разнообразных заболеваний, при тщательном исследовании носят следы туберкулезных поражений.
Однако, не все люди, будучи заражены туберкулезом, страдают этой болезнью. Как известно, только 1/7 приблизительно всех случаев смерти приходится на туберкулез. У большинства же людей, т. е. у 6/7 всего человечества, несомненно зараженного туберкулезом, эта болезнь протекает часто совершенно безболезненно и даже незаметно для самих зараженных.Таким образом, уже эти наблюдения говорят за то, что туберкулез, в противоположность общепринятому мнению, представляет одну из наиболее излечимых болезней, с которой человеческий организм в большинстве случаев легко и быстро справляется.
Эти наблюдения говорят также за то, что человеческий организм обладает какими-то естественными внутренними средствами против этого страшного паразита.Только присутствием этих средств можно объяснить тот хронический характер, который принимают туберкулезные поражения как у человека, так и у других животных.Но какие же это средства, где они находятся в организме и какими способами организм ими пользуется в борьбе с туберкулезом? Иначе говоря, какие причины делают организм невосприимчивым или иммунным по отношению к туберкулезу и другим микробам, попадающим в кровь и другие органы?
Гениальная теория Мечникова, как известно, свела все явления иммунитета к явлениям пищеварения.
Стр. 240
Мечников первый показал, что микробы, попавшие в организм животного, заглатываются белыми кровяными шариками, или фагоцитами, и перевариваются ими совершенно так же, как перевариваются бактерии и микробы, заглоченные какой-либо инфузорией или амебой.Даже в тех случаях, когда это переваривание или растворение микроба происходит вне кровяных шариков, в кровяной плазме, и там эти пищеварительные жидкости, или ферменты, имеют своим источником, по-видимому, кровяные шарики, или фагоциты.Но какие же причины иммунитета по отношению к туберкулезу? Какие ферменты и пищеварительные жидкости необходимы для переваривания туберкулезных бацилл?
Вот вопросы, которые представляют огромный теоретический и практический интерес. Вместо того, чтобы искать радикальных средств и лекарств против туберкулеза, не проще ли воспользоваться теми средствами, которые несомненно имеются в организме человека и других животных, обладающих иммунитетами против туберкулеза.
Но для этого прежде всего необходимо изучить причины иммунитета, т. е. определить те силы и способы, при помощи которых организм освобождается от туберкулезных бацилл.Узнавши эти естественные, присущие всякому организму средства, мы, может быть, сумеем в случае необходимости их использовать в борьбе с туберкулезом.
Но что же это за средства и где они заложены? Для решения этого вопроса нужно прежде всего знать, что такое туберкулезные бациллы и чем они отличаются от других бацилл и микробов.Многочисленные опыты и наблюдения, сделанные над туберкулезными бациллами, с несомненностью установили, что туберкулезные бациллы окружены особой оболочкой, которая делает их необыкновенно стойкими и выносливыми.
Эта оболочка состоит из особого жирового вещества, похожего по своим свойствам на воск.Эта же оболочка и является причиной такого страшного распространения туберкулеза в природе. Выбрасываемые наружу вместе с мокротой и выделениями больных, туберкулезные бациллы при высыхании не погибают, а разносятся вместе с пылью повсюду .
Восковая же оболочка является, по всей вероятности, причиной того, что туберкулезные бациллы, попавшие в организм человека, не могут так легко быть переваримыми в соках и клетках организма, как это бывает с другими микробами, просто потому, что человеческий организм не способен переваривать воск.
Если все эти соображения
Стр. 241
справедливы, то, несомненно, животное, которое было бы способно переваривать воск и восковые оболочки туберкулезных бацилл, должно было бы обладать и полным иммунитетом в отношении туберкулеза.
Животных, питающихся воском, чрезвычайно мало, но они есть. Это так называемая пчелиная моль (Galleria mellonilla), личинки которой живут в пчелином улье и поедают вощину.
Первую идею о пчелиной моли высказал Мечников, но он не успел поставить опытов. Увлеченный этой идеей, я нашел это насекомое, развел большое количество культур в своей лаборатории и изучил его анатомию и физиологию.*)
Пчелиная моль — это небольшая серая бабочка, которая кладет свои яички в щели улья.
Из яичек выходят небольшие гусеницы, которые вползают внутрь улья и начинают питаться воском. Через 3—4 недели они достигают своего предельного роста (2 1/2 ее длины) и в это время наиболее пригодны для опытов.Как показали опыты, воск составляет необходимую составную часть пищи и заменяет им до некоторой степени воду.
Без воска гусеницы жить не могут и умирают даже при наличности большого количества хорошей пищи.Уже первые опыты показали мне, что гусеницы обладают поразительным иммунитетом в отношении туберкулезных бацилл.
Я вводил гусеницам в полость тела колоссальные количества туберкулезных бацилл без всякого вреда для их жизни. Зараженные гусеницы нормальным образом жили, превращались в куколок и бабочек.Исследование крови и внутренних органов зараженных гусениц показало, что прежде всего происходит быстрое заглатывание туберкулезных бацилл белыми кровяными тельцами или фагоцитами гусеницы и переваривание их внутри фагоцитов. Большие же массы туберкулезных бацилл окружаются со всех сторон фагоцитами, которые склеиваются между собой и образуют гигантскую клетку.
Внутри этой клетки происходит быстрое переваривание туберкулезных бацилл и превращение их в черно-бурый пигмент. Вскоре эта клетка окружается массою белых кровяных телец, которые образуют вокруг оболочку или капсулу. При помощи этой капсулы внутренняя масса, содержащая живых туберкулезных бацилл, изолируется и отделяется от нормальных незараженных тканей. Уже через 2—3 дня почти все туберкулезные бациллы оказываются разрушенными и переваренными, а животное — совершенно выздоровевшим.
Разрушение туберкулезных бацилл в крови и в капсу-
–– ––*) См. Arch. Zoo 1, exp.
Стр. 242
лах происходит так быстро и настолько очевидно, что мы можем утверждать, что гусеницы пчелиной моли обладают необыкновенным иммунитетом против туберкулеза, и что этот иммунитет обязан действию каких-то пищеварительных ферментов, находящихся внутри фагоцитов.
Но что же это за ферменты?Изучение крови и экстрактов из пчелиной моли, сделанное мною совместно с Н. О. Зибер-Шумовой, показало, что соки гусениц содержат большое количество липолитических ферментов (ferment lypalitique), т. е. ферментов, расщепляющих и переваривающих жиры.
Уже в первых своих работах я высказал гипотезу, что липаза и является по всем вероятностям тем ферментом, который действует на жиро-восковую оболочку туберо-бацилл.Дальнейшие опыты и наблюдения, сделанные в различных странах, все более и более подтверждают эту гипотезу.
Как известно, Hanriot был один из первых, кто доказал и количественно определил присутствие липазы в сыворотках животных и человека.По данным Carrier'a, больше всего серолипазы у собаки и человека (от 15 до 18) и меньше всего у морской свинки (4). Может быть, этим обстоятельством и объясняется наибольшая чувствительность морской свинки к туберкулезу. Количество липазы может значительно колебаться у одного и того же индивидуума.
При голодании липолитическая энергия падает. При обильном питании и особенно при питании жирами она повышается. Особенно сильно влияют на количество липазы различные заболевания. При туберкулезе всегда замечается сильное понижение липолитической энергии в соответствии со степенью страдания и более или менее быстрым развитием болезни.
В терминальном периоде чахотки падение липазы нужно признать как правило.В последнее время вопросом о значении липазы при туберкулезе занимался Писнячевский в Петербурге. Он исследовал изменения количества липазы у сотен туберкулезных больных в Петербургских больницах. Между тем как у здоровых людей средний показатель липазы, по наблюдениям Писнячевского, равен 13 — 14, у тяжело больных он понижается до 4 и даже 2 1/2.
При улучшении состояния больного, а также при усиленном жировом питании он наблюдал повышение липолитической энергии.Уже одни эти факты говорят за то, что липаза играет какую-то роль при туберкулезе.Вопрос о значении липазы при туберкулезной инфекции исследовался в течение продолжительного времени в ла-
Стр. 243
боратории покойной Н. О. Зибер-Шумовой в Петербургском Институте экспериментальной медицины. Д-р Гринев *), работавший над этим вопросом и исследовавший изменение липазы у зараженных животных, приходит к следующим заключениям. «Понижение силы внутриклеточной липазы при хроническом туберкулезе чрезвычайно велико: оно достигает почти во всех взятых для опыта органах половины своего первоначального количества. Только в сердце да в селезенке это понижение сравнительно ниже, зато в печени оно достигает почти 60 %.
Печеночная и легочная ткань более всех других тканей при названной инфекции терпят от туберкулезного яда.
К таким же результатам приходит Н. Кочнева, которая изучала количественное изменение ферментов при вспрыскивании убитых туберкулезных бацилл.**)
Все эти опыты указывают, что липаза несомненно играет какую-то роль при туберкулезной инфекции.В подтверждение этого взгляда служит также указание врачей на то значение, какое имеет для туберкулезного больного питание жирами и жирной пищей (рыбий жир, сливки, кефир, кумыс, сало).Сало, особенно нутряное сало, до сих пор считается в некоторых странах лучшим народным средством против чахотки.
Таким образом, та связь между туберкулезом и жировым питанием, которая теперь выясняется научными исследованиями, уже давно была установлена эмпирически в народных средствах против туберкулеза.Все санаторское лечение туберкулезных больных, дающее такие хорошие результаты, сводится в настоящее время к усиленному питанию жирной пищей, которая, надо полагать, усиливает липолитическую энергию.При этом не раз констатировалось врачами, что те лица, которые плохо переваривают жиры, более подвержены заболеваниям туберкулезом (Воuchard, Dabelle и др.).
Наряду с работами, которые свидетельствуют о существовании какой-то связи между туберкулезом и жировым обменом в организме, есть немало работ, которые показывают, что у людей и у животных, даже не обладающих полным иммунитетом против туберкулеза, имеются, тем не менее, какие-то средства в борьбе с этой болезнью.Только существованием этих средств можно объяснить тот большой процент выздоровления, который наблюдается у людей, особенно если иметь в виду не только заведомо туберкулез-
–– ––*) Arch. Sc. Biol. Petersbourg, Т. XVII.**) N.Kotchneff. Bioch. Zeit. B. 5 1913.
Стр. 244
ных, но также всех тех, кто заражен туберкулезом. А таких, как я указывал, — большинство людей.Мечников один из первых показал, что у сусликов, отличающихся необыкновенной стойкостью против туберкулеза, туберкулезные бациллы заглатываются фагоцитами и гигантскими клетками, внутри которых они разрушаются.
Разрушение туберкулезных бацилл видел сам Koch в некротизированной ткани и гное туберкулезных поражений.В последнее десятилетие появился целый ряд работ, которыми доказываются, что туберкулезные бациллы могут разрушаться в организме даже таких чувствительных к туберкулезу животных, как морские свинки (Morkl, О. Bail, Kraus и Hofer).
Тот факт, что туберкулезных бацилл обыкновенно не находят в гное, заставил многих исследователей искать бактериоразрушающих и переваривающих веществ не в крови, а в гное, т. е. в белых кровяных тельцах и кроветворных органах. Работ, сделанных в этом направлении, очень много (Fontes, Bergel, Fiessinger et Marie, Bartel etc.).
Fontes исследовал действие экстрактов, приготовленных из туберкулезных ганглиев морской свинки, на туберкулезные бациллы; причем он установил, что в туберкулезных ганглиях существует какое-то начало, способное in vitro разрушать туберкулезны бациллы.«Это начало, по словам Fontes'a, расщепляет также туберкулезный воск. В результате этого расщепления получается пальмитиновая и стеариновая кислоты.
Это начало следует отнести к классу экзимов (tuberculocirose).
Почти одновременно с работой Fontes'a появилась работа Bergel'я, который показал, что липолитический фермент, расщепляющий воск, приносится в туберкулезный гной лимфоцитами и мононуклеарами *).
Присутствие такой же липазы он доказал также в сыворотке и экссудатах, полученных после вспрыскивания под кожу большого количества старого туберкулина или туберкулезных бацилл.
Что белые кровяные тельца**) содержат различные внутриклеточные пищеварительные жидкости или ферменты, это бесспорный в настоящее время факт, который был известен давно, со времени появления первых работ Мечникова над фагоцитозом и внутриклеточным пищеварением.
Огромная заслуга Мечникова и его теории фаго-
–– ––*) Bergel. Munch. Med. Woch. 109 и Zeit. f. Tub. B. 22.**) Как известно, Мечников отличает три главных типа белых кровяных телец: микрофаги (маленькие тельца), макрофаги (большие тельца) и лимфоциты.
Стр. 245
цитоза заключается между прочим и в том, что он первый указал на то значение, какое имеет внутриклеточное пищеварение в жизни организма. В настоящее время все более и более выясняется, что роль внутриклеточного пищеварения даже шире и больше, чем предполагал вначале Мечников. Оно имеет отношение не только к воспалительным процессам и иммунитету, но также вообще к питанию и распределению питательных веществ во всем организме.
На это указывают между прочим работы, касающиеся количества белых кровяных телец после кормления различными сортами пищи.В прекрасной книжке Fiessenger et Marie (Les Ferments digestifs des Ancocytes) приводится в доказательство этого положения несколько интересных опытов. При кормлении морских свинок куриным белком в течение 2 месяцев, количество микрофагов, хорошо переваривающих белок, увеличивается почти в 2 раза — с 12.000 на куб. шт. до 28.000.Вместе с тем значительно увеличивается и протеолитическая*) энергия самих белых кровяных телец.
Таким образом белые кровяные тельца как бы приспособляются к определенной пище.При вспрыскивании куриного белка под кожу на место вспрыскивания притекает огромное количество микрофагов.
Не то происходит при кормлении жирами или вспрыскивании жиров.При кормлении животных жирами увеличивается количество лимфоцитов и макрофагов (Erdely, Rosenthal, Grunenberg, Fiessinger), переваривающих жиры.Вспрыскивание жира или воска точно также вызывало появление большого количества лимфоцитов и макрофагов (Erdely, Rosenthal, Fiessinger).
Вот все эти наблюдения дают достаточно оснований предполагать, что в работе белых кровяных телец существует настоящее разделение труда. Одни фагоциты (микрофаги) приспособляются к перевариванию белков, другие — к перевариванию жиров (микрофаги и лимфоциты).
Этим объясняется, почему в одних случаях гной или экссудат состоит только из микрофагов, в других же случаях гной содержит огромное количество микрофагов и лимфоцитов, как это имеет место, например, при туберкулезе.В последнее время появилось большое число работ, посвященных изучению внутриклеточных ферментов белых кровяных телец (Leber, Achalm, Fiessenger et Marie, Bergel, Tschernoruzкi).Из всех этих работ следует, что микрофаги содер-
–– ––*) т. е. способность переваривать белки.
Стр. 246
Из всех этих работ следует, что микрофаги содержат главным образом ферменты для переваривания белков, макрофаги же — для переваривания жиров. Явление это настолько постоянно, что, по словам Fiessenger'a, можно всегда определить по гною и его ферментам, имеется ли в данном случае туберкулезная инфекция.
Таким образом, макрофаги являются главными защитниками организма против туберкулеза.
Сравнивая иммунитет пчелиной моли по отношению к туберкулезу с иммунитетом других животных и человека, мы можем сказать, что в то время как у пчелиной моли борьба клеток с туберкулезной инфекцией протекает очень быстро, у высших животных эта борьба затягивается на продолжительное время. Но самый процесс борьбы протекает приблизительно так же, как и у пчелиной моли.
Как хорошо теперь известно, при заражении высших животных (кролик, свинка или мышь) туберкулезными бациллами прежде всего наблюдается сильнейший фагоцитоз. Сначала все туберкулезные бациллы заглатываются микрофагами, которые как мы знаем, не содержат липолитического фермента для переваривания жиро-восковой оболочки туберкулезных бацилл. Не будучи в состоянии их переварить, они уступают вскоре место притекающим со всех сторон макрофагам и лимфоцитам. Нередко можно наблюдать при этом, как большие макрофаги заглатывают мелких фагоцитов или микрофагов с находящимися внутри туберкулезными бациллами. Затем макрофаги фиксируются в каких-либо тканях (в легких, печени, селезенке), где они образуют так называемые туберкулы (tubercules).
Микроскопическое исследование показало, что туберкулы состоят из большой гигантской клетки, в которой находятся туберкулезные бациллы, и из массы мелких эмбриональных клеток, которые окружают их со всех сторон. Впоследствии из эмбриональных клеток образуется оболочка или капсула. Постепенно гигантская клетка и находящиеся внутри ее туберкулезные бациллы регрессируются и как бы перевариваются.
Процесс выздоровления или исцеления будет заключенным, когда все туберкулезные бациллы, заглоченные макрофагами и гигантскими клетками, оказываются как бы замуравленными внутри этих капсул. Ввиду того, что клетки позвоночных животных не приспособились к перевариванию туберкулезного воска, самый процесс переваривания туберкулезных бацилл протекает очень медленно.
В тех случаях, когда клетки организма ослаблены, недостаточно активны и не способны приспособляться и бо-
Стр. 247
роться, их внешние раздражители, туберкулезные бациллы, берут перевес, начинают усиленно размножаться, и организм постепенно погибает, продолжая борьбу до самого конца.
Таким образом, мы видим, что у высших животных и человека самый процесс борьбы с туберкулезной инфекцией протекает приблизительно так же, как и у пчелиной моли. Фагоцитоз, образование гигантской клетки и замуравливание туберкулезных бацилл внутри капсул. Разница только в скорости, с которой протекает образование туберкула. В то время как у позвоночных животных это процесс медленный, хронический, который тянется месяцами, у моли все протекает очень быстро. ***
Зная все это, мы можем спросить себя, возможна ли борьба с туберкулезом и какими средствами и путями она должна вестись.
На основании всего вышеизложенного, мы должны прежде всего констатировать, что человеческий организм прекрасно приспособлен к борьбе с туберкулезом, что у большинства людей, зараженных туберкулезом, эта болезнь протекает так легко, что остается часто незамеченной самим больным.
Как показали многочисленные опыты и наблюдения над животными и людьми, самый процесс исцеления от туберкулеза происходит благодаря деятельности клеток. Все попытки найти в соках и сыворотках организма какие-либо туберкулезные антитоксины и бактериолизины до сих пор терпели неудачу. Вот почему мы должны сказать, что иммунитет противотуберкулезный есть иммунитет клеточный, который осуществляется деятельностью клеток.
Поэтому все эти средства, которые могут вести к усилению клеток, к увеличению числа фагоцитов (особенно макрофагов и лимфоцитов), будут вместе с тем и лучшие средства против туберкулеза.
Какие же средства ведут к усилению клеток? Прежде всего, хорошие условия жизни. Хорошее и обильное питание, хороший деревенский воздух, неизнурительный труд, душевное спокойствие.
Как мы видели выше, кормление жирами увеличивает количество макрофагов и лимфоцитов, а также усиливает липолитическую энергию крови. Вот почему всем туберкулезным рекомендуется обильное жировое питание. Но и здесь нужна осторожность и постепенность. Человеческий организм не в состоянии переваривать безграничное количество жира. Нужно постепенно и последовательно приучить организм больного к перевариванию больших количеств жира.
Стр. 248
Опыты, произведенные в этом направлении в Петербурге, дали очень хорошие результаты. Больные приучались постепенно к перевариванию больших количеств рыбьего жира. При этом увеличивалась липолитическая энергия крови и вместе с тем улучшалось общее состояние больного. Это один путь, которым идет наука для решения трудной проблемы туберкулеза. Этот путь уже дал прекрасные результаты в санаториях.
Но может быть еще иной путь. Это путь искания целебных сывороток и специфических средств против туберкулезных бацилл. К сожалению, путь этот не дал до сих пор ожидаемых результатов. Как мы видели выше, туберкулезные бациллы паразитируют и живут внутри клеток. Все те вещества и средства, которые разрушают или растворяют туберкулезные бациллы, действуют еще в большей степени на живую клетку. Необходимо найти такой растворитель, который действовал бы исключительно на туберкулезную бациллу и ее восковую оболочку и был бы совершенно безвреден для самой живой клетки.
Как мы видели выше, такой специфический фермент-растворитель существует не только внутри клеток пчелиной моли, которая отличается поразительным иммунитетом, но также, по-видимому, у многих других животных и людей. Весь вопрос в том, как добыть эти внутриклеточные ферменты и как использовать их для лечебных целей. Эта задача представляет огромные трудности и до сих пор еще не может считаться решенной.
С. Метальников